發(fā)布時間：2025-04-22
4月17日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國與廣州醫(yī)科大學(xué)項鴿團隊在Stem Cell Reports期刊上發(fā)表了一篇題為Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction的文章，鑒定Oct4是介導(dǎo)多能性獲得過程中線粒體趨核分布的關(guān)鍵因子，揭示線粒體趨核分布通過激活Wnt/β-catenin信號通路，而調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式。這一發(fā)現(xiàn)進一步擴展了線粒體重塑，特別是線粒體的亞細胞定位變化在多能干細胞獲得進程中的重要作用。該研究是4月9日劉興國與應(yīng)仲富團隊在Nature Metabolism發(fā)表的關(guān)于線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）調(diào)控MET這一細胞可塑性的持續(xù)性工作。
多能干細胞的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的大事件，對于基礎(chǔ)和臨床研究都具有劃時代的意義。從上個世紀多能干細胞誕生以來，人們已經(jīng)通過觀察認識到，與體細胞相比，早期發(fā)育的卵子和各種多能干細胞，都有一個共同的特征：細胞核周圍有明顯的線粒體分布。然而核周分布的線粒體對于干細胞的命運決定有何作用，這一世紀謎題一直沒有答案。
團隊首先發(fā)現(xiàn)在三因子（Oct4，Sox2，Klf4）誘導(dǎo)的體細胞重編程早期第三天開始，線粒體呈現(xiàn)趨向細胞核周圍運輸，并一直維持趨核分布。同時發(fā)現(xiàn)三個轉(zhuǎn)錄因子中，只有Oct4可以介導(dǎo)線粒體趨核。Oct4是多能干細胞的標(biāo)志，它在多能干細胞中的高表達可以激活干細胞多能性維持所必須的編碼蛋白和非編碼RNA。隨著干細胞的分化，Oct4的表達水平會迅速下降。劉興國團隊的發(fā)現(xiàn)表明，Oct4是介導(dǎo)體細胞重編程中線粒體趨核運輸?shù)年P(guān)鍵因子，暗示ESCs（胚胎干細胞）中的線粒體趨核分布也離不開Oct4的調(diào)控作用。轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果也表明，SKO（Yamanaka因子Sox2/Klf4/Oct4三因子）和Oct4單因子都可以激活線粒體趨核運輸相關(guān)復(fù)合物的活性，從而激活了線粒體的趨核運輸。基于此，團隊通過RNA干擾抑制了線粒體趨核運輸關(guān)鍵亞基Dynein的活性，發(fā)現(xiàn)體細胞重編程被抑制了。此外，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂也會影響線粒體的趨核分布。初步研究表明，線粒體趨核分布調(diào)控了MET標(biāo)志蛋白E-cadherin的表達，從而調(diào)控了MET的順利進行。進一步研究表明，線粒體趨核主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號，β-catenin不是通過進入細胞核發(fā)揮作用，而是通過直接調(diào)控了MET的關(guān)鍵蛋白E-cadherin的穩(wěn)定性而參與了MET的進行，從而最終調(diào)控多能性獲得。
這項研究揭示了在體細胞重編程進程早期，線粒體會呈現(xiàn)趨核分布，這對于體細胞重編程的順利進行不可或缺。線粒體的趨核分布主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號通路而上調(diào)了β-catenin的蛋白表達量，上調(diào)的β-catenin可以通過提高MET標(biāo)志蛋白E-cadherin的穩(wěn)定性進而參與了MET的調(diào)控。
間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在胚胎發(fā)育、組織再生和癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用，所以線粒體趨核調(diào)控MET具有廣泛的發(fā)育和病理意義。線粒體在細胞骨架上運動，與細胞核的關(guān)系，是“吾棲絲路頭，卿立絲路尾”，在多能性的情況下，讓線粒體“陌上花開，可緩緩歸矣”，趨核到細胞核的身邊。本研究發(fā)現(xiàn)了線粒體趨核調(diào)控MET的新機制，豐富了線粒體重塑調(diào)控多能性獲得的新功能，有望為線粒體重塑調(diào)控細胞命運的理論創(chuàng)新提供參考。
本研究由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心和香港大學(xué)等多個研究組合作完成。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院、廣東省及廣州市科技項目等支持。
圖?線粒體趨核運輸通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化影響干細胞多能性獲得
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